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中藥發(fā)酵制藥技術(shù)是在繼承中藥炮制學(xué)發(fā)酵法的基礎(chǔ)上,吸取了微生態(tài)學(xué)研究成果,結(jié)合現(xiàn)代生物工程的發(fā)酵技術(shù)而形成的高科技中藥制藥新技術(shù),是從中藥(天然藥物) 制藥方面尋找藥物的新療效。傳統(tǒng)的中藥發(fā)酵多是在天然的條件下進(jìn)行的,而現(xiàn)在的中藥發(fā)酵制藥技術(shù)是在充分吸收了近代微生態(tài)學(xué)、生物工程學(xué)的研究成果而逐漸形成的。其先進(jìn)發(fā)酵工藝特點(diǎn)是:以優(yōu)選的有益菌群中的一種或幾種、一株或幾株益生菌作為菌種,加入中藥提取液中,再按照現(xiàn)代發(fā)酵工藝制成產(chǎn)品,它是一種含有中藥活性成分、菌體及其代謝產(chǎn)物的全組分發(fā)酵液的新型中藥發(fā)酵加工制劑。 一、微生物發(fā)酵中藥的應(yīng)用歷史
早在千余年前,我國(guó)已開始用發(fā)酵方法制藥,直到現(xiàn)在臨床仍在應(yīng)用的發(fā)酵(制品) 中藥有六神曲、半夏曲、淡豆豉、豆黃等,其工藝均為固體發(fā)酵。
1、微生物發(fā)酵中藥中所應(yīng)用到的很多微生物是藥用真菌或者含有真菌的混合菌群，其中藥用真菌很多本身作為中藥來(lái)應(yīng)用。因此一定意義上講，中藥與微生物，特別是與一些藥用真菌具有密切的。
早在東漢年間《神龍本草經(jīng)》中，就有靈芝、茯苓、豬苓、雷丸等藥用真菌分別列項(xiàng)論述，這些藥物至今沿用不衰。
2、微生物發(fā)酵中藥應(yīng)用歷史悠久，也是傳統(tǒng)中藥加工炮制的重要方法之一，一般主要是起到中藥復(fù)合炮制的作用。而且很多發(fā)酵之后的藥物在臨床應(yīng)用上取得了較好效果。
在中醫(yī)藥應(yīng)用中得到了很大的體現(xiàn)。如片仔癀的主要成分是三七的微生物發(fā)酵物；神曲由面粉、赤小豆、苦杏仁、鮮青蒿、鮮蒼耳、鮮辣蓼按一定比例混勻后經(jīng)發(fā)酵而成的曲劑。
3、某些傳統(tǒng)的微生物制劑一直使用至今，其中以不同中藥作為輔料，采用微生物處理后自身成為發(fā)酵物組成的一部分，如半夏炮制，神曲制備等。同時(shí)隨著歷史的發(fā)展，的應(yīng)用也在不斷變化。 半夏在整個(gè)炮制過(guò)程中使用到了一些中藥，zui終形成具有一定功效的以半夏為主要組成部分的中藥炮制品。半夏至漢代始用湯洗去毒，即為炮制品。南北朝時(shí)增加生姜制、熱湯洗、白芥子末制、頭醋制等炮制品。唐代增加姜汁制，宋代增加麩炒、熱灑炒、酸漿浸、米醋炒浸、生姜甘草桑白皮制、豬苓制、白礬制、蘿卜制、姜礬牙皂制和半夏曲。金之時(shí)期，增加米泔浸、香油炒、菜油拌炒。明代增加鹽水洗、面炒醋制、杏仁炒。清代增加巴豆制、活生姜制、豬膽汁炒、皂莢白礬姜汁竹瀝制，有仙半夏和法半夏。由此可見，半夏的炮制方法繁多，而且種類各異，如仙半夏、半夏曲等，已經(jīng)成為含半夏的一個(gè)復(fù)方 二、的研究現(xiàn)狀
中藥發(fā)酵研究開始于80 年代,但僅是對(duì)真菌類自身發(fā)酵的研究,如靈芝菌絲體、冬蟲夏草菌絲體、槐耳發(fā)酵等,大都是單一發(fā)酵。雖有報(bào)道加入中藥,但也僅是將中藥當(dāng)做菌絲體發(fā)酵的菌質(zhì),同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),含有中藥的菌質(zhì)對(duì)原發(fā)酵物的功效有影響,只是未見深入研究。目前,已有學(xué)者呼吁中藥發(fā)酵制藥可按新藥審批辦法規(guī)定開發(fā)新藥。同時(shí)也開展了另一項(xiàng)研究,即生物轉(zhuǎn)化,我們認(rèn)為它與中藥發(fā)酵是密不可分的
1、利用中藥為培養(yǎng)基的組成部分，構(gòu)建藥性菌質(zhì)，比較發(fā)酵前后中藥相關(guān)成分的變化，為中藥與藥用真菌的結(jié)合尋找突破點(diǎn)，并開發(fā)具有良好功效的藥物。
A、固體發(fā)酵：以黃芪為藥性基質(zhì)，黃芪占培養(yǎng)基組成10-20%，加入其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，研究動(dòng)態(tài)過(guò)程中多糖、皂苷、蛋白質(zhì)的變化，結(jié)果表明靈芝和黃芪發(fā)酵組合是可行的。南京中醫(yī)藥大學(xué)的莊毅教授做了這方面的大量研究，兵取得了較多成果。 B、液體發(fā)酵：三株口服液等。 2、利用微生物轉(zhuǎn)化中藥活性成分
微生物轉(zhuǎn)化的本質(zhì)是利用微生物生長(zhǎng)代謝過(guò)程中產(chǎn)生的酶對(duì)特定底物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的化學(xué)反應(yīng)，與化學(xué)反應(yīng)相比，它具有區(qū)域和立體選擇性強(qiáng)、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、成本較低、公害少等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)能完成一些化學(xué)方法難以實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)。同時(shí)由于微生物種類繁多，繁殖快等特點(diǎn)，所以微生物轉(zhuǎn)化常被用來(lái)對(duì)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，從而獲得一些結(jié)構(gòu)更合理或活性更好的先導(dǎo)化合物。另外，微生物在代謝過(guò)程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進(jìn)入培養(yǎng)基，這些酶有的可以將藥物成分分解轉(zhuǎn)化，形成新的化合物。 3、發(fā)酵產(chǎn)物與天然產(chǎn)物成分以及藥效的研究，其中主要包括藥用真菌深層發(fā)酵提取物的藥理實(shí)驗(yàn)研究。
3.1發(fā)酵產(chǎn)物與天然產(chǎn)物成分以及藥效的研究。 3.2 藥用真菌深層發(fā)酵提取物的藥理實(shí)驗(yàn)研究。
發(fā)酵蟲草與天然蟲草沒有明顯差異，表明利用蟲草菌絲體來(lái)代替蟲草是可行的。 雷丸茵發(fā)酵方法所獲得的雷丸蛋白酶與天然雷丸蛋白酶之間沒有明顯差別。 分光光度法對(duì)野生蛹蟲草與培植蛹蟲草清除·0H自由基的作用進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果表明植蛹蟲草*可以取代野生蛹蟲草在抗衰老領(lǐng)域發(fā)揮作用，更應(yīng)當(dāng)成為發(fā)展的重點(diǎn)。
竹黃菌的深層發(fā)酵提取物抗菌實(shí)驗(yàn)。竹黃菌發(fā)酵液中具有天然抗菌活性物質(zhì)，且杭菌作用明顯，有較廣的抗菌譜。
中藥對(duì)靈芝菌液體發(fā)酵過(guò)程中生物量的影響以及其發(fā)酵液對(duì)慢性支氣管炎的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純靈芝發(fā)酵液就具有止咳、祛痰作用，對(duì)慢性支氣管炎有較好的療效，而其與中藥混合發(fā)酵液在部分指標(biāo)上優(yōu)于CLFB。 4、中藥提取液對(duì)微生物特別是藥用真菌生長(zhǎng)的影響 目前研究了一些中藥對(duì)靈芝菌絲體的生長(zhǎng)影響。
主要指標(biāo)是：(生物量)及代謝產(chǎn)物(胞外多糖)的影響。 5、腸道菌群對(duì)中藥的影響
傳統(tǒng)中草藥的使用，絕大多數(shù)以口服吸收而發(fā)揮作用，藥物中的有效成分在進(jìn)入腸道之后不可避免地與腸道菌群發(fā)生關(guān)聯(lián)，某些成分經(jīng)相應(yīng)細(xì)菌的作用發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化后被吸收，較小部分的成分則以原形物直接被吸收。在肝臟解毒后經(jīng)膽汁排泄，與腸道菌群接觸發(fā)生結(jié)合、裂解等代謝轉(zhuǎn)化再次被吸收。體內(nèi)環(huán)境中腸道菌群是完成中藥有效成分代謝的重要因素之一，它的作用與肝臟差不多：腸道菌群對(duì)中藥有效成分的代謝處置主要是以水解和還原反應(yīng)為主。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多種中藥有效成分被腸道菌群代謝后，發(fā)生轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生出具有較強(qiáng)藥理活性的代謝產(chǎn)物。微生物在代謝過(guò)程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進(jìn)入培養(yǎng)基，這些酶有的可以將藥物成分分解轉(zhuǎn)化，形成新的化合物，有的可水解植物細(xì)胞壁的纖維素、半纖維素、果膠質(zhì)等，使細(xì)胞破裂，利于有效成分溶出。
特別是采用一些酶作用于藥用植物材料，使細(xì)胞壁及細(xì)胞間質(zhì)中的纖維素、半纖維素等物質(zhì)降解，使細(xì)胞破裂，細(xì)胞間隙增加，減小細(xì)胞壁、細(xì)胞間物質(zhì)傳遞屏障、對(duì)有效成分從胞內(nèi)向胞外擴(kuò)散的阻力減少，可促進(jìn)有效成分的吸收提高。 6、利用微生物進(jìn)行中藥提取研究。
中藥材有效成分往往包裹在細(xì)胞壁內(nèi)，植物細(xì)胞壁是由纖維素、半纖維素、果膠質(zhì)、木質(zhì)素等物質(zhì)構(gòu)成的致密結(jié)構(gòu)。在中藥有效成分提取過(guò)程中，當(dāng)存在于細(xì)胞原生質(zhì)體中的有效成分向提取介質(zhì)擴(kuò)散時(shí)，必須克服細(xì)胞壁及細(xì)胞間質(zhì)的雙重阻力。 微生物在代謝過(guò)程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進(jìn)入培養(yǎng)基，這些酶有的可以將藥物成分分解轉(zhuǎn)化，形成新的化合物，有的可水解植物細(xì)胞壁的纖維素、半纖維素、果膠質(zhì)等，使細(xì)胞破裂，利于有效成分溶出。特別是采用一些酶作用于藥用植物材料，使細(xì)胞壁及細(xì)胞間質(zhì)中的纖維素、半纖維素等物質(zhì)降解，使細(xì)胞破裂，細(xì)胞間隙增加，減小細(xì)胞壁、細(xì)胞間質(zhì)等傳質(zhì)屏障對(duì)有效成分從胞內(nèi)向提取介質(zhì)擴(kuò)散的傳質(zhì)阻力，可促進(jìn)有效成分提取率提高。
7、微生物用于中藥的炮制，特別是有毒中藥的炮制。
微生物由于自身存在豐富的酶系而有著在溫和條件下分解轉(zhuǎn)化物質(zhì)的能力。 利用藥用真菌對(duì)于這些毒性物質(zhì)的降解和轉(zhuǎn)化作用，zui終可以達(dá)到降低毒性、增強(qiáng)功效的目的。
王和英根據(jù)臨床酶學(xué)的有關(guān)理論，采用含有根霉菌和L—賴氨酸等物質(zhì)的酵曲發(fā)酵五倍子。由于根霉菌能促進(jìn)L—賴氨酸的生成，能促進(jìn)胃腸道粘膜吸收食物中的蛋白質(zhì)，有效地避免五倍子所含鞣酸在胃腸道內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)性消耗，降低了五倍子鞣酸與腸道內(nèi)食物中的結(jié)合，從而提高了五倍子的收斂作用。 8、微生物充分利用中藥為組成部分的培養(yǎng)基的營(yíng)養(yǎng)，對(duì)藥性基質(zhì)進(jìn)行了相應(yīng)的提取與藥效及制劑研究。
馮志華等研究了地衣芽孢桿菌C2-13發(fā)酵炮制對(duì)紅花抗氧化活性的影響。結(jié)果紅花經(jīng)C2-13的發(fā)酵炮制其抗氧化功效顯著提高。HPLC分析還觀察到紅花中一些成分發(fā)生了改變。結(jié)論紅花中一些有效成分可能是經(jīng)C2-13的生物轉(zhuǎn)化提高了其抗氧化功效。
9、中藥廢棄物的二次利用。
由于中藥按照傳統(tǒng)的煎煮和現(xiàn)代的提取方法后，剩下的主要是含有纖維素、半纖維素等的藥渣，同時(shí)也包括沒有提取*的一些有效成分及一些無(wú)機(jī)元素等。由于一些微生物具有降解纖維素、半纖維素的功能，因此采用微生物作由于中藥藥渣，或擴(kuò)大該中藥的適應(yīng)癥，或產(chǎn)生具有保健作用的功能性食品。
10、復(fù)合體系的建立。
將具有一定功效的，獲得一個(gè)具有一定功效的發(fā)酵物，也是以后研究的方向之一。
由于微生物中很多藥用真菌具有良好的治療作用，借鑒中醫(yī)藥組方思想，將一些具有類似或協(xié)同作用的中藥進(jìn)行發(fā)酵，從而產(chǎn)生具有兩者功效或者降低單一藥物不良作用的復(fù)合體系。
三、的研究展望
對(duì)某一具體發(fā)酵中藥的研究來(lái)說(shuō),主要需做好以下工作:
1)加強(qiáng)功能微生物的菌種選育工作 不再采用自然酵母菌類,而應(yīng)進(jìn)行廣泛篩選。我們采用人體內(nèi)存在的有益菌群為菌種,這些有益菌群自身在胃腸道中就有重要的生理活性作用；毒菌也是一類含有對(duì)人有強(qiáng)烈作用效果的菌類,極其少量的活性物質(zhì)就可引起人的劇烈反應(yīng),若用這些菌類發(fā)酵有關(guān)中藥,可能會(huì)收到意想不到的效果。如毒蠅鵝膏菌含有神經(jīng)毒素,能引起人的精神幻覺,在歐美還有食毒ying菌的嗜好。采用這類毒菌發(fā)酵相應(yīng)的戒毒中藥,有可能對(duì)開發(fā)戒毒類藥物有所幫助。
2)中藥發(fā)酵技術(shù)及裝備研究菌群的生長(zhǎng)和繁殖狀況是關(guān)系中藥發(fā)酵的關(guān)鍵；
3)發(fā)酵中藥的組方及藥理活性研究;
4)復(fù)合微生物發(fā)酵技術(shù)研究;
5)建立有效的篩選模型;
6)應(yīng)用現(xiàn)代化學(xué)分析技術(shù),建立快速靈敏的分析檢測(cè)手段;
7)在研究發(fā)酵中藥過(guò)程中如何貫徹中醫(yī)理論的指導(dǎo)并吸收現(xiàn)代中醫(yī)藥的其他新成果。
A、優(yōu)點(diǎn)——保護(hù)中藥活性成分免遭破壞；提高中藥藥性，降低藥物的毒副作用；為中藥活性成分結(jié)構(gòu)修飾提供新途徑；開發(fā)新藥，產(chǎn)生新藥效物質(zhì)；節(jié)省藥源，保護(hù)環(huán)境。
B、問(wèn)題——如中藥自身體系的模糊，微生物生長(zhǎng)特性的多樣性等。 因此想更好的將微生物應(yīng)用于中藥，并結(jié)合自身研究情況，對(duì)研究提出了以下幾 點(diǎn)展望
1、的機(jī)理還需更深入研究。
目前的機(jī)理主要存在于以下幾點(diǎn)基礎(chǔ)和 推斷:
(1)微生物以中藥中的有效物質(zhì)或一些非有效物質(zhì)為前體，經(jīng)微生物的代謝形成新的化合物；
(2)微生物在生長(zhǎng)過(guò)程中還能產(chǎn)生豐富的初生或次生代謝產(chǎn)物，有些代謝產(chǎn)物自身就是功能良好的藥物；
(3)微生物的初生、次生代謝產(chǎn)物和中藥中的有些物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)形成新的化合物; (4)由于中藥的某些物質(zhì)可能對(duì)微生物的生長(zhǎng)代謝及活性成分的產(chǎn)生有促進(jìn)或抑制作用，微生物在中藥的特殊環(huán)境中也有可能改變自身的代謝途徑，從而形成新的活性成分或改變各活性成分的相互關(guān)系； (5)因?yàn)槲⑸锏姆纸廪D(zhuǎn)化作用，故其有可能多中藥中的有毒物質(zhì)進(jìn)行分解，降低毒副作用。
2、選育優(yōu)良發(fā)酵菌種，使微生物能夠zui大限度于作用于中藥。
本實(shí)驗(yàn)室主要研究白腐菌，在應(yīng)用白腐菌發(fā)酵降解一些藥用植物的木質(zhì)素變化過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)不同的菌種具有非常明顯的降解差異性，這就表明菌種的影響很大。因此應(yīng)該加大發(fā)酵菌種的篩選和評(píng)價(jià)工作，從而為研究找到比較便于深入研究的菌種。
3、加大中藥廢棄物的二次開發(fā)利用。 目前隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展，中藥材需求量也越來(lái)越大，因此有些中藥資源顯得尤為緊缺。一方面應(yīng)該加強(qiáng)道地藥材的GAP種植、藥材基因以及細(xì)胞培養(yǎng)等研究；另一方面還需要強(qiáng)化藥材的合理利用——合理使用藥材，組方更科學(xué)實(shí)用，同時(shí)藥材利用后藥渣的二次開發(fā)，微生物在這方面具有很好優(yōu)勢(shì)。 藥渣廢棄物主要含有纖維素、半纖維素等成分，同時(shí)也包括沒有提取*的一些有效成分及一些無(wú)機(jī)元素等；一些微生物具有降解纖維素、半纖維素的功能，將微生物作由于中藥藥渣，既可以起到降低中藥生產(chǎn)后處理的成本，同時(shí)也可以節(jié)約原料，擴(kuò)大中藥適應(yīng)癥。
4、培養(yǎng)基對(duì)發(fā)酵中藥影響的研究，中藥的植物學(xué)基礎(chǔ)研究也必須跟上。 由于不同中藥材的物理結(jié)構(gòu)以及化學(xué)結(jié)構(gòu)均不同，結(jié)果導(dǎo)致微生物發(fā)酵行為以及結(jié)果差異很大，主要表現(xiàn)在不同中藥含有不同量的木質(zhì)素、纖維素、半纖維素，這些不同的含量導(dǎo)致降解情況不一樣，引起這些變化不同的原因在哪里，不同結(jié)構(gòu)和含量與降解以及成分變化的相關(guān)性有哪些，從而讓菌種zui大限度的利用以中藥材為主要組成部分的培養(yǎng)基獲取目標(biāo)物，也是以后值得研究的一個(gè)方向。
5、菌種混合發(fā)酵研究。
自然界微生物的多樣性決定了微生物的群居性，如何借鑒微生物的自然生長(zhǎng)環(huán)境，獲取我們需要的材料，更好的將微生物與中藥結(jié)合，也是值得研究的一個(gè)問(wèn)題。縱觀歷代的研究，其中很多時(shí)候是好幾種菌種混合產(chǎn)生的作用效果，因此也值得借鑒。
6、發(fā)酵產(chǎn)物綜合研究——分離、純化等條件的優(yōu)化。
首先，應(yīng)該對(duì)微生物的發(fā)酵和培養(yǎng)等進(jìn)行系統(tǒng)的研究，并進(jìn)行成分的分離、鑒定和相關(guān)藥理實(shí)驗(yàn)的證明，更加明確微生物的性質(zhì)以及變化過(guò)程。其次，對(duì)中藥也應(yīng)該進(jìn)行成分與藥理作用的全面研究，深入研究中藥多靶點(diǎn)作用的機(jī)理，并用相應(yīng)模型進(jìn)行科學(xué)的闡述，進(jìn)而建立中藥多靶點(diǎn)作用的模式。 、
7、設(shè)計(jì)新型發(fā)酵罐。
對(duì)于的研究而言，自古至今，應(yīng)用較多的還是固體發(fā)酵。對(duì)于固體發(fā)酵來(lái)說(shuō)，其中生物量的測(cè)定、發(fā)酵過(guò)程中濕度、通氣、營(yíng)養(yǎng)、均勻性以及發(fā)酵的工業(yè)化都值得深入探討。新型發(fā)酵罐，需要綜合考慮眾多因素，從而方便發(fā)酵控制、量化指標(biāo)。
8、發(fā)酵產(chǎn)物與天然產(chǎn)物的對(duì)比研究。 通過(guò)對(duì)發(fā)酵產(chǎn)物與天然產(chǎn)物的成分、藥理藥效及毒理對(duì)比，尋找目前比較緊缺天然產(chǎn)物的替代品。
9.相關(guān)測(cè)試設(shè)備的研究
中藥由于自身成份的復(fù)雜性，需要分析能力更加強(qiáng)大的測(cè)試設(shè)備，只有這樣，才能更好去闡述體系的作用特點(diǎn)與機(jī)理。
中藥現(xiàn)代化研究已經(jīng)是一個(gè)醫(yī)藥、生物等眾多學(xué)科關(guān)心的課題，因此也得到更多的關(guān)注。隨著多學(xué)科的交叉發(fā)展，的研究必將取得一個(gè)長(zhǎng)足的發(fā)展，也必將在中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中表現(xiàn)出強(qiáng)大的生命力。中藥炮制采用微生物發(fā)酵法具有一般方法所*的優(yōu)勢(shì),可以為開發(fā)新藥、提高藥物療效、降低藥物毒副作用的研究提供新的手段,為中藥的發(fā)展開辟新的研究空間。進(jìn)行中藥發(fā)酵研究也具有成熟的現(xiàn)實(shí)條件,應(yīng)當(dāng)成為我國(guó)中藥現(xiàn)代化研究的內(nèi)容之一，從而更好的為人類服務(wù)。
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